Начиная с Ермака, который проник в Сибирь, сплавившись по рекам Тагилу, Туре и Тоболу, все экспедиции пытались найти наиболее удобный способ попадания в земли, сказочно богатые пушниной. На десять лет основным стал путь через реки Вишеру, Лозьву и Тавду, с перевалочным пунктом в Лозьвинском Городке.
Затем крестьянин Соликамского уезда Артемий Бабинов разведал путь по Туре, известный с тех пор как Бабиновская дорога, и именно по нему отправилась экспедиция Головина и Воейкова. После основания Верхотурья Лозьвинский Городок пришел в упадок, а само Верхотурье стало главной крепостью на пути в Сибирь. Там была устроена таможня, и через город шли все сибирские товары. С XVII века была учреждена государственная ямская служба. Строительство других дорог было запрещено. На пушнину существовала особая государственная монополия: все сделки по ее продаже между русскими и манси могли заключаться только на гостином дворе в Верхотурье. Тем самым тогда это был один из богатейших городов России. Такая ситуация существовала с 1598 по 1753 год, когда Елизавета упразднила все внутренние таможни, в том числе верхотурскую.
Город пострадал от пожаров 1674 и 1738 годов, а его развитие замедлилось в середине XVIII века из-за отмены таможни и закрытия в 1763 году Верхотурского тракта.
До 1627 года, город управлялся одновременно двумя воеводами — первыми были как раз Головин и Воейков. В 1604 году в Верхотурье был основан первый в Сибири Николаевский монастырь. В 1704 году в удаленной деревне Меркушино из-под землми вышел гроб некоего Симеона, который, был причислен к лику святых (Симеон Верхотурский), написано его житие, а мощи были перенесены в Николаевский монастырь, что создало поток паломников.
При учреждении губерний — уездный город в Тобольской губерни. Это был самый большой уезд в России — он включал практически всю населенную русскими к тому времени часть Урала, от Печоры на севере до Уфы на юге, от Вишеры и Чусовой на западе до притоков Иртыша на востоке. С 1783 — город был передан в Пермское наместничество. Оборонительное значение города постепенно теряется, зато растет значение торговое. Один из видов деятельности — вербовка рабочих на уральские горные заводы.
В XIX веке пути сообщения с Сибирью смещаются далеко на юг, и Верхотурье теряет и торговое значение, но все еще остается центром крупнейшего на Урале уезда и одним из основных центров паломничества в России. В 1904 году в нескольких километрах от города прошла железная дорога. В 1913 году: в Николаевском монастыре к 300-летию дома Романовых открыли огромный восьмиглавый Крестовоздвиженский собор, а на торжественное открытие пригласили Николая Второго. Крестовоздвиженский собор, построенный в русско-византийском стиле, является третьим по объёму храмом России, он уступает только Храму Христа Спасителя в Москве и Исаакиевскому собору в Санкт-Петербурге.
1951г.: в Верхотурье вводится в эксплуатацию построенная на реке Тура ГЭС, строительство которой началось в период Великой отечественной войны и велось главным образом силами заключённых и военнопленных.
В 1959 году Троицкий Собор города Верхотурья участники международной конференции в Гааге в включают в число наиболее выдающихся архитектурных памятников мира.
Начало возрождения Верхотурья, как духовной столицы Урала, было положено в 1988 году по инициативе Администрации Верхотурского района. Инициатива получила поддержку Губернатора Свердловской области Росселя Э.Э. В ходе реализации программы возрождения исторического наследия Верхотурья была проделана огромная работа: воспроизведен исторический силуэт города, восстановлен Свято-Николаевский и Покровский монастыри, Свято-Троицкий Кремль. В Крестовоздвиженском соборе появился уникальный иконостас. Восстановлен прекраснейший церковный комплекс в селе Меркушино. Осуществлен ряд мероприятий по музеефикации исторической среды города, создан Верхотурский государственный историко-архитектурный музей-заповедник, заложены основы туристического комплекса, построен ряд объектов социального назначения и коммунального хозяйства Город восстанавливается как исторический и духовный центр общероссийского значения. Но, много мероприятий осталось не выполненными по таким направлениям как строительство жилья, устройство сетей водоснабжения, строительство зданий администрации и дома-интерната для престарелых.
В 2010 году Патриарх Кирилл обратился к Дмитрию Медведеву с просьбой создать туристско-рекреационную зону религиозной направленности на Урале. В письме к президенту Патриарх называет город «выдающимся центром Православия на Урале», а также отмечает, что история Верхотурья может послужить «назиданию подрастающего поколения». Патриарх попросил президента рассмотреть вопрос восстановления монастырского комплекса в городе Верхотурье и «создания на его основе паломнической и туристско-рекреационной зоны».Правительство Свердловской области поддержало Святейшего Патриарха, по поручению губернатора Свердловской области А. С. Мишарина была разработана и запущена к реализации областная целевая программа «Формирование туристско-рекреационной зоны «Духовный центр Урала». Планируется, что проектируемая туристско-рекреационная зона будет располагаться в границах городского округа Верхотурский и Махневского муниципального образования и охватит следующие территории: город Верхотурье, село Меркушино, поселок Махнево, а также ряд сельских поселений, входящих в паломнический маршрут «Серебряное кольцо Урала». В рамках программы будут осуществляться работы по трем основным направлениям: создание объектов туристского показа на базе историко-культурного и духовного наследия православной столицы Урала —города Верхотурье и православных святынь в селе Меркушино, создание эффективного туристского продукта и развитие инфраструктуры туристско-рекреационной зоны «Духовный центр Урала», а также социально-экономическое развитие соответствующих муниципалитетов.